Free will skepticism maintains that what we do, and the way we are, is ultimately the result of factors beyond our control and because of this we are never morally responsible for our actions in the basic desert sense—the sense that would make us truly deserving of praise and blame. In recent years, a number of contemporary philosophers have advanced and defended versions of free will skepticism, including Derk Pereboom (2001, 2014), Galen Strawson (2010), Neil Levy (2011), Bruce Waller (...) (2011, 2015), and myself (Caruso 2012, 2013, forthcoming). Critics, however, often complain that adopting such views would have dire consequences for ourselves, society, morality, meaning, and the law. They fear, for instance, that relinquishing belief in free will and basic desert moral responsibility would leave us unable to adequately deal with criminal behavior, increase anti-social conduct, and undermine meaning in life. -/- In response, free will skeptics argue that life without free will and basic desert moral responsibility would not be as destructive as many people believe (see, e.g., Pereboom 2001, 2014; Waller 2011, 2015; Caruso 2016, forthcoming). According to optimistic skeptics, prospects of finding meaning in life or of sustaining good interpersonal relationships, for instance, would not be threatened. And although retributivism and severe punishment, such as the death penalty, would be ruled out, incapacitation and rehabilitation programs would still be justified (see Pereboom 2001, 2013, 2014; Levy 2012; Caruso 2016; Pereboom and Caruso, forthcoming). In this paper, I attempt to extend this general optimism about the practical implications of free will skepticism to the question of creativity. -/- In Section I, I spell out the question of creativity and explain why it’s relevant to the problem of free will. In Section II, I identify three different conceptions of creativity and explain the practical concerns critics have with free will skepticism. In Section III, I distinguish between three different conceptions of moral responsibility and argue that at least two of them are consistent with free will skepticism. I further contend that forward-looking accounts of moral responsibility, which are perfectly consistent with free will skepticism, can justify calling agents to account for immoral behavior as well as providing encouragement for creative activities since these are important for moral and creative formation and development. I conclude in Section IV by arguing that relinquishing belief in free will and basic desert would not mean the death of creativity or our sense of achievement since important and realistic conceptions of both remain in place. (shrink)

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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Pascal’s wager uses decision theory to argue that it is rational to attempt to nurture belief in God, based on the expected utility of believing (infinite happiness) compared to not believing (at best, only finite happiness). A belief in an eternal conscious torment in hell (infinite suffering) for non-believers makes the differences in expected utility even more apparent, strengthening the argument. Similar reasoning can also be used to calculate the expected moral value of actions, including procreation. Under theism, if possible (...) future children might suffer eternal conscious torment, the expected moral value of procreation is extremely negative. This implies that theists have a moral obligation not to procreate, which for most theists, entails a moral obligation to be celibate or to undergo sterilisation surgery. (shrink)

It is widely agreed that possession of consciousness contributes to an entity’s moral status, even if it is not necessary for moral status (Levy and Savulescu 2009). An entity is considered to have...

A substantial proportion of human embryos spontaneously abort soon after conception, and ethicists have argued this is problematic for the pro-life view that a human embryo has the same moral status as an adult from conception. Firstly, if human embryos are our moral equals, this entails spontaneous abortion is one of humanity’s most important problems, and it is claimed this is absurd, and a reductio of the moral status claim. Secondly, it is claimed that pro-life advocates do not act as (...) if spontaneous abortion is important, implying they are failing to fulfill their moral obligations. We report that the primary cause of spontaneous abortion is chromosomal defects, which are currently unpreventable, and show that as the other major cause of prenatal death is induced abortion, pro-life advocates can legitimately continue efforts to oppose it. We also defend the relevance of the killing and letting die distinction, which provides further justification for pro-life priorities. (shrink)

Perry Hendricks’ impairment argument for the immorality of abortion is based on two premises: first, impairing a fetus with fetal alcohol syndrome is immoral, and second, if impairing an organism to some degree is immoral, then ceteris paribus, impairing it to a higher degree is also immoral. He calls this the impairment principle. Since abortion impairs a fetus to a higher degree than FAS, it follows from these two premises that abortion is immoral. Critics have focussed on the ceteris paribus (...) clause of TIP, which requires that the relevant details surrounding each impairment be sufficiently similar. In this article, we show that the ceteris paribus clause is superfluous, and by replacing it with a more restrictive condition, the impairment argument is considerably strengthened. There are no data in this work. (shrink)

Conscientious objection in healthcare has come under heavy criticism on two grounds recently, particularly regarding abortion provision. First, critics claim conscientious objection involves a refusal to provide a legal and beneficial procedure requested by a patient, denying them access to healthcare. Second, they argue the exercise of conscientious objection is based on unverifiable personal beliefs. These characteristics, it is claimed, disqualify conscientious objection in healthcare. Here, we defend conscientious objection in the context of abortion provision. We show that abortion has (...) a dubitable claim to be medically beneficial, is rarely clinically indicated, and that conscientious objections should be accepted in these circumstances. We also show that reliance on personal beliefs is difficult to avoid if any form of objection is to be permitted, even if it is based on criteria such as the principles and values of the profession or the scope of professional practice. (shrink)

Perry Hendricks’ original impairment argument for the immorality of abortion is based on the impairment principle (TIP): if impairing an organism to some degree is immoral, then ceteris paribus, impairing it to a higher degree is also immoral. Since abortion impairs a fetus to a higher degree than fetal alcohol syndrome (FAS) and giving a fetus FAS is immoral, it follows that abortion is immoral. Critics have argued that the ceteris paribus is not met for FAS and abortion, and so (...) we proposed the Modified Impairment Principle (MIP) to avoid these difficulties. Dustin Crummett has responded, arguing that MIP is open to various counterexamples which show it to be false. He also shows that MIP can generate moral dilemmas. Here, we propose a modification to MIP that resolves the issues Crummett raises. Additionally, Alex Gillham has criticized our appropriation of Don Marquis’ ‘future like ours’ reasoning about the wrongness of impairment. We show that his objections have minimal implications for our argument. (shrink)

Opponents of abortion are commonly said to be inconsistent in their beliefs or actions, and to fail in their obligations to prevent the deaths of embryos and fetuses from causes other than induced...

James Sterba has constructed a powerful argument for there being a conflict between the presence of evil in the world and the existence of God. I contend that Sterba’s argument depends on a crucial assumption, namely, that God has an obligation to act according to the principle of meticulous providence. I suggest that two of his analogies confirm his dependence on this requirement. Of course, his argument does not rest on either of these analogies, but they are illustrative of the (...) role that meticulous providence plays in his argument. I then investigate the ethical principles Sterba invokes in his use of meticulous providence and suggest that not only do we often not predicate goodness of human persons based on these principles of obligation, but that these principles are much too stringent to function to determine moral obligations and moral goodness. From there, I contend that to think that God has a similar obligation regarding meticulous providence in order to be good encounters several serious problems, especially with respect to the soul-building Sterba wants to preserve. I conclude by considering Sterba’s reply in terms of a limited application of meticulous providence. (shrink)

Rob Lovering has developed an interesting new critique of views that regard embryos as equally valuable as other human beings: the moral argument for frozen human embryo adoption. The argument is aimed at those who believe that the death of a frozen embryo is a very bad thing, and Lovering concludes that some who hold this view ought to prevent one of these deaths by adopting and gestating a frozen embryo. Contra Lovering, we show that there are far more effective (...) strategies for preserving the lives of frozen embryos than adoption. Moreover, we point out that those who regard the deaths of frozen embryos as a very bad thing will generally regard the deaths of all embryos as a very bad thing, whether they are discarded embryos, aborted embryos or embryos that spontaneously abort. This entails these other embryos must be taken into account when considering moral obligations, as well as other human lives at risk from preventable causes. (shrink)

The alleged conflict between religion and science most pointedly focuses on what it is to be human. Western philosophical thought regarding this has progressed through three broad stages: mind/body dualism, Neo-Darwinism, and most recently strong artificial intelligence (AI). I trace these views with respect to their relation to Christian views of humans, suggesting that while the first two might be compatible with Christian thought, strong AI presents serious challenges to a Christian understanding of personhood, including our freedom to choose, moral (...) choice itself, self-consciousness, and the relevance of God to our beginning, being, and ending. (shrink)

In ’Abortion and deprivation: a reply to Marquis’, Anna Christensen contends that Don Marquis’ influential ’future like ours’ argument for the immorality of abortion faces a significant challenge from the Epicurean claim that human beings cannot be harmed by their death. If deprivation requires a subject, then abortion cannot deprive a fetus of a future of value, as no individual exists to be deprived once death has occurred. However, the Epicurean account also implies that the wrongness of murder is also (...) not grounded in the badness of death, which is strongly counterintuitive. There is an alternative: we can save our intuitions by adopting a more moderate Epicurean account such as that proposed by David Hershenov, who grounds the wrongness of killing in the prevention of the benefit of further good life rather than in the badness of death. Hershenov’s account, however, is equally applicable to Marquis’ argument: abortion similarly prevents a fetus from enjoying the benefit of a future like ours. Consequently, we conclude that Christensen’s criticism of Marquis’ argument fails to undermine his reasoning. (shrink)

Prolife theorists typically hold to the claim that all human beings possess equal moral status from conception and consequently possess a right to life. This, they believe, entails that abortion is impermissible in all circumstances. Critics characterize this as an extreme anti-abortion position, as it prima facie allows no exceptions, even in cases of rape. Here, I examine whether the prolife claim regarding equal moral status is compatible with a more attractive moderate stance that permits an exception in the case (...) of rape. I show that Judith Jarvis Thomson's analysis of rights can be used to modify the prolife position in this way, but that doing so involves concessions that prolife theorists are unlikely to find acceptable. (shrink)

Don Marquis’ future-like-ours account argues that abortion is seriously immoral because itdeprives the embryo or fetus of a valuable future much like our own. Marquis was mindful ofcontraception being reductio ad absurdum of his reasoning, and argued that prior tofertilisation, there is not an identifiable subject of harm. Contra Marquis, Tomer Chaffercontends that the ovum is a plausible subject of harm, and therefore contraception deprives theovum of a future-like-ours. In response, I argue that being an identifiable subject of harm is (...) notsufficient for Marquis’ argument to succeed. In addition, we must also share our identity withan ovum. I show that on the account of personal identity utilised by Marquis’ defenders, weare not identical with an ovum. As a result, Chaffer’s reductio fails. (shrink)

Quantum theory offers mathematical descriptions of measurable phenomena with great facility and accuracy, but it provides absolutely no understanding of why any particular quantum outcome is observed. It is the province of genuine explanations to tell us how things actually work—that is, why such descriptions hold and why such predictions are true. Quantum theory is long on the what, both mathematically and observationally, but almost completely silent on the how and the why. What is even more interesting is that, in (...) some sense, this state of affairs seems to be a necessary consequence of the empirical adequacy of quantum descriptions. One of the most noteworthy achievements of quantum theory is the accurate prediction of phenomena that, on pain of experimental contradiction, have no physical explanation. It is the purpose of this essay to make clear why quantum mechanics and quantum field theory are complete physical descriptions that describe the metaphysical incompleteness of the physical world, then to press the negative implications of this fact for naturalistic metaphysics. (shrink)

Bioethics, Volume 36, Issue 4, Page 469-471, May 2022.

The practice of science rests on the assumption of dependable regularity in the behavior of the physical world. It presumes that the world has an investigable causal structure and that scientific experimentation, observation, and theorizing provide a reliable pathway to its discernment. This much is not in dispute. What is in dispute is what warrants the metaphysical and methodological assumption—essential to the heuristic utility of science—that nature is uniform in such a way that the present can serve as a key (...) to both the past and the future. This article focuses on the metaphysical foundation and justification for uniformitarian assumptions about nature and argues that they are inconsistent with both metaphysical and methodological naturalism. (shrink)

I begin by distinguishing four different versions of the argument from evil that start from four different moral premises that in various ways link the existence of God to the absence of suffering. The version of the argument from evil that I defend starts from the premise that if God exists, he would not allow excessive, unnecessary suffering. The argument continues by denying the consequent of this conditional to conclude that God does not exist. I defend the argument against Skeptical (...) Theists who say we are in no position to judge that there is excessive, unnecessary suffering by arguing that this defense has absurd consequences. It allows Young Earthers to construct a parallel argument that concludes that we are in no position to judge that God did not create the earth recently. In the last section I consider whether theists can turn the argument from evil on its head by arguing that God exists. I first criticize Alvin Plantinga’s theory of warrant that one might try to use to argue for God’s existence. I then criticize Richard Swinburne’s Bayesian argument to the same conclusion. I conclude that my version of the argument from evil is a strong argument against the existence of God and that several important responses to it do not defeat it. (shrink)

A review of a 2010 translation of the inaugural address of Dr Jaap Klapwijk as professor of Philosophy at the Vrije Universiteit, Amsterdam in 1976.

Pro-life advocates commonly argue that fetuses have the moral status of persons, and an accompanying right to life, a view most pro-choice advocates deny. A difficulty for this pro-life position has been Judith Jarvis Thomson’s violinist analogy, in which she argues that even if the fetus is a person, abortion is often permissible because a pregnant woman is not obliged to continue to offer her body as life support. Here, we outline the moral theories underlying public health ethics, and examine (...) the COVID-19 pandemic as an example of public health considerations overriding individual rights. We argue that if fetuses are regarded as persons, then abortion is of such prevalence in society that it also constitutes a significant public health crisis. We show that on public health considerations, we are justified in overriding individual rights to bodily autonomy by prohibiting abortion. We conclude that in a society that values public health, abortion can only be tolerated if fetuses are not regarded as persons. (shrink)

The 14-day rule restricts the culturing of human embryos in vitro for the purposes of scientific research for no longer than 14 days. Since researchers recently developed the capability to exceed the 14-day limit, pressure to modify the rule has started to build. Sophia McCully argues that the limit should be extended to 28 days, listing numerous potential benefits of doing so. We contend that McCully has not engaged with the main reasons why the Warnock Committee set such a limit, (...) and these still remain valid. As a result, her case for an extension of the 14-day rule is not persuasive. (shrink)

According to the psychological account of personal identity, our identity is based on the continuity of psychological connections, and so we do not begin to exist until these are possible, some months after conception. This entails the psychological account faces a challenge from the non-identity problem—our intuition that someone cannot be harmed by actions that are responsible for their existence, even if these actions seem clearly to cause them harm. It is usually discussed with regard to preconception harms, but in (...) the context of the psychological account, it is also applicable to prenatal harms. Inflicting prenatal injury is widely thought to be morally impermissible, but if the injury is identity-determining on the psychological account, then no-one seems to be harmed—rather, the injury is responsible for bringing them into existence. Here, I argue that identity-determining injuries can routinely occur on the psychological account, and that this undermines the account. I assess Nicola Williams’ proposal to salvage the account based on a trans-world account of personal identity, and show that it is unsuccessful. I then show that Jeff McMahan’s embodied mind account of personal identity is also susceptible. I conclude that identity-determining prenatal injuries pose a significant challenge for the psychological account and its variants, and provide a reason for supporting alternative accounts that fix personal identity at conception. (shrink)

Two arguments have recently been advanced that Maxwell-Boltzmann particles areindistinguishable just like Bose–Einstein and Fermi–Dirac particles. Bringing modalmetaphysics to bear on these arguments shows that ontological indistinguishabilityfor classical (MB) particles does not follow. The first argument, resting on symmetryin the occupation representation for all three cases, fails since peculiar correlationsexist in the quantum (BE and FD) context as harbingers of ontic indistinguishability,while the indistinguishability of classical particles remains purely epistemic. The secondargument, deriving from the classical limits of quantum statistical partition (...) functions,embodies a conceptual confusion. After clarifying the doctrine of haecceitism, a thirdargument is considered that attempts to deflate metaphysical concerns altogether byshowing that the phase-space and distribution-space representations of MB-statisticshave contrary haecceitistic import. Careful analysis shows this argument to fail as well,leaving de re modality unproblematically grounding particle identity in the classicalcontext while genuine puzzlement about the underlying ontology remains for quantumstatistics. (shrink)

P/A (Block's phenomenal/access) confounds a logical distinction with an empirical claim. Success of P/A in its logical role has almost no bearing on its plausibility as an empirical thesis (i.e., that two kinds of consciousness exist). The advantage of P/A over a single-consciousness assumption is unclear, but one of Block's analogies for P (liquid in a hydraulic computer) may be used to clarify the notion of consciousness as cognitive “hardware.”.

Hersey et al have outlined a proposed ethical framework for assessing abortion policies that locates the effect of government legislation between the provider and the patient, emphasising its influence on interactions between them. They claim that their framework offers an alternative to the personal moral claims that lie behind legislation restricting abortion access. However, they fail to observe that their own understanding of reproductive justice and the principles of medical ethics are similarly predicated on their individual moral beliefs. Consequently, the (...) conclusions obtained from their framework are also derived from their individual beliefs, and have no claim to being objective. (shrink)

In his recent book Is a Good God Logically Possible? and article by the same name, James Sterba argued that the existence of significant and horrendous evils, both moral and natural, is incompatible with the existence of God. He advances the discussion by invoking three moral requirements and by creating an analogy with how the just state would address such evils, while protecting significant freedoms and rights to which all are entitled. I respond that his argument has important ambiguities and (...) that consistent application of his moral principles will require that God remove all moral and natural evils. This would deleteriously restrict not only human moral decision making, but also the knowledge necessary to make moral judgments. He replies to this critique by appealing to the possibility of limited divine intervention, to which I rejoin with reasons why his middle ground is not viable. (shrink)

Attempts to resolve the problem of evil often appeal to a greater good, according to which God’s permission of moral and natural evil is justified because (and just in case) the evil that is permitted is necessary for the realization of some greater good. In the extensive litany of greater good theodicies and defenses, the appeal to the greater good of an afterlife of infinite reward or pleasure has played a minor role in Christian thought but a more important role (...) in Islamic thought. In a recent article, Seyyed Jaaber Mousavirad invites us to reconsider a greater good theodicy of compensation. He contends that not only are all evils justified in that God compensates the sufferer in an afterlife, but because evils experienced produce some good, God has reason for bringing about or allowing evils in the first place (Mousavirad 211). In what follows I argue that this modified compensation theodicy is flawed in its premises, faces serious problems about its concept of justice, treats people as means only and not as intrinsically valuable, and ultimately fails to show that an afterlife compensation, along with some good produced here and now by evil, justify God bringing about or allowing evil. (shrink)

Without embracing Reformed Epistemology (advocated by Plantinga and others), I argue against two claims: (1) A person S is epistemically justified in believing that God exists only if S has a good argument for the existence of God. (2) There are no professional philosophers in our culture today who are justified in believing that God exists even though they do not have, and have never had, a good argument for the existence of God. Likely evidentialist objections are discussed at length.

Our examination of universal origins and fine-tuning will begin with a discussion of infl ationary scenarios grafted onto Big Bang cosmology and the proof that all infl ationary spacetimes are past-incomplete. After diverting into a lengthy critical examination of the “different physics” offered by quantum cosmologists at the past-boundary of the universe, we will proceed to dissect the inadequacies of infl ationary explanations and string-theoretic constructs in the context of three cosmological models that have received much attention: the Steinhardt-Turok cyclic (...) ekpyrotic model (which does not invoke inflation), the Gasperini-Veneziano pre-Big Bang infl ationary model, and the inflationary string landscape model advanced by Susskind, Polchinski, Bousso, and Linde. We will argue that none of these highly speculative string cosmologies removes the necessity of a beginning to the process of universe generation, and we will emphasize the implications of this fact. Then, since the inflationary “mechanism” only really addresses the fi ne-tuning of the initial conditions of the universe and not the conditions embodied in its finely tuned laws and constants, we will analyze the adequacy of the string multiverse in its three versions (cyclic ekpyrotic, pre-Big Bang, and landscape) for explaining the nomological structure and values of these precisely tuned life-compatible universal parameters. When all is said and done, it will be clear that transcendent intelligent agency is not just the only causally suffi cient and therefore metaphysically sound explanation for universal origins and fine-tuning, but it is also much more parsimonious, elegant, and resonant with meaning than all of the ad hoc machinations of multiverse cosmology. (shrink)

Joona Räsänen has argued that pro‐life arguments against the permissibility of infanticide are not persuasive, and fail to show it to be immoral. We responded to Räsänen’s arguments, concluding that his critique of pro‐life arguments was misplaced. Räsänen has recently replied in ‘Why pro‐life arguments still are not convincing: A reply to my critics’, providing some additional arguments as to why he does not find pro‐life arguments against infanticide convincing. Here, we respond briefly to Räsänen’s critique of the substance view, (...) and also to his most important claim: that possession of a right to life by an infant does not rule out the permissibility of infanticide. We demonstrate that this claim is unfounded, and conclude that Räsänen has not refuted pro‐life arguments against infanticide. (shrink)

It is commonly held that professors in university communities should not profess but should uphold the ideals of presuppositionless investigation, unbiased presentation of materials, and open dialogue. In particular it is believed that professors professing in the classroom is inconsistent with being a truly Socratic professor. I argue that this is a misreading of Socrates' claim not to know (be barren), but rather is a result of three myths: the myths of neutrality, of expressionism, and of denigration, and that when (...) these are properly debunked, professing in the classroom which seeks to engage, challenge, and empower students is proper for a truly Socratic professor. Our goal is not to make disciples of our students, but to enable students to advance reflectively beyond us. (shrink)

It is a truism that where one starts from and the direction one goes determines where one ends up. This is no less true in philosophy than elsewhere, and certainly no less true in matters dealing with the relationship between God’s foreknowledge and human free actions. In what follows I will argue that the incompatibilist view that Fischer and others stalwartly defend results from the particular starting point they choose, and that if one adopts a different starting point about divine (...) knowledge the logical incompatibility they envision and philosophically anguish over evaporates. (shrink)

This is a response to Richard M. Gale’s review of my book God, the Best, and Evil, Clarendon Press 2008. The review was published on-line in May 2009, in Notre Dame Philosophical Reviews.

The paper defends the claim that it is metaphysically possible that continuants of at least some kinds can have life-histories that incorporate temporal gaps -- i.e., the continuants can go out of existence and then come into existence again. Opponents of this view have included Graham Nerlich and Bernard Williams, whose writings I discuss.i.

The paper reaches two main conclusions: Firstly, even if there are one or more possible worlds than which there are none better, God cannot actualise any of them. Secondly, if there are possible worlds which God can actualise, and than which God can actualise none better, then God must actualise one of them. The paper is neutral between compatibilist and libertarian views of creaturely freedom. The paper's main ideas have been used, with modifications, in my book "God, the Best, and (...) Evil" (OUP 2008). (shrink)

J. L. Schellenberg, in “A New Logical Problem of Evil,” published in The Blackwell Companion to the Problem of Evil, argues that (if God exists) God has, of necessity, a disappreciation of evil, operating at a metalevel in such a way as to give God a non-defeasible reason to rule out actualizing a world containing evil. He also argues that since God’s motive in creating the world is to share with finite beings the good that God experiences prior to creation, (...) which is good without evil, it follows that God will create a world that contains no evil. I investigate in detail the foregoing lines of argument and provide grounds for rejecting them. My paper is published in Vol 38 No.2, whose date is nominally April 2021 although the issue is not in fact available yet. (shrink)

Jeremy Williams has argued that if we are committed to a liberal pro-choice stance with regard to selective abortion for disability, we will be unable to justify the prohibition of sex selective abortion. Here, I apply his reasoning to selective abortion based on other traits pregnant women may decide are undesirable. These include susceptibility to disease, level of intelligence, physical appearance, sexual orientation, religious belief and criminality—in fact any traits attributable to some degree to a genetic component. Firstly, I review (...) Williams’ argument, which claims that if a woman is granted the right to abort based on fetal impairment, then by parity of reasoning she should also be granted the right to choose sex selective abortion. I show that these same considerations that entail the permissibility of sex selective abortion are also applicable to genetic selection abortion. I then examine the objections to sex selective abortion that Williams considers and rejects, and show that they also lack force against genetic selection abortion. Finally, I consider some additional objections that might be raised, and conclude that a liberal pro-choice stance on selective abortion for disability entails the permissibility of selective abortion for most genetic traits. (shrink)

Michael Tooley, in Plantinga & Tooley, "Knowledge of God" (Blackwell 2008) argues that, in the absence of strong evidence in favour of the existence of God, the logical probability of God's existence is extremely low. His argument focusses on rightmaking and wrongmaking properties of divine actions, and employs Carnap's inductive logic to reach his conclusion. I argue that Tooley's argument's conceptual foundations are problematic, and that his application of Carnap's inductive logic is flawed. I then provide an alternative analysis of (...) the relevant inductive issues. (shrink)

J.L. Schellenberg argues that since God, if God exists, possesses both full knowledge by acquaintance of horrific suffering and also infinite compassion, the occurrence of horrific suffering is metaphysically incompatible with the existence of God. In this paper I begin by raising doubts about Schellenberg’s assumptions about divine knowledge by acquaintance and infinite compassion. I then focus on Schellenberg’s claim that necessarily, if God exists and the deepest good of finite persons is unsurpassably great and can be achieved without horrific (...) suffering, then no instances of horrific suffering bring about an improvement great enough to outweigh their great disvalue. I argue that there is no good reason, all things considered, to believe this claim. Thus Schellenberg’s argument from horrors fails. (shrink)

The paper investigates how greater good theodicies are supposed to work, and argues that, in principle, appeal to greater goods can explain why God, if he exists, is justified in refraining from ensuring that there is little or no evil. (Readers interested in objections from alternative goods might also want to look at the rather different discussion of them in Section 7.11 of my book God, The Best, and Evil (OUP 2008).